Leopoldo Melo fue un importante dirigente de la Unión Cívica Radical y lideró la oposición a Hipólito Yrigoyen, llamada antipersonalista. Fue diputado nacional, dos veces senador por Entre Ríos y presidente provisional de Senado en representación del radicalismo. Desde el 29 de abril de 1920 y el 9 de junio de 1921 se desempeñó como Decano de la Facultad de Derecho de la Universidad de Buenos Aires. Durante dicho mandato formó parte de la Liga Patriótica Argentina, grupo de ultraderecha creado a partir de las huelgas de fines de 1918 y principio de 1919. La Liga incluía tanto organizaciones paramilitares, como círculos sociales formales; actuando como grupos de choque, hostigando mediante el "matonaje" y acciones criminales, a residentes extranjeros, organizaciones sindicales y grupos de trabajadores en huelga. Tuvo una actuación destacada en los hechos conocidos como Semana Trágica, donde la represión dejó un saldo de 700 muertos y 4.000 heridos.3
En 1924 formó la Unión Cívica Radical Antipersonalista y fue candidato a presidente de la Nación por dicho partido en 1928, siendo derrotado por el propio Yrigoyen.
En 1931 apoyó la candidatura de Agustín P. Justo y se sumó a la Concordancia con la Unión Cívica Radical Antipersonalista siendo designado Ministro del Interior. Bajo su mando se instaló la Sección Especial de la Policía Federal que comenzó a utilizar sistemáticamente la tortura contra los opositores en la Argentina.
En 1939 y 1940 tuvo una participación destacada y en sintonía con la posición de los Estados Unidos cuando representó a la Argentina en las reuniones panamericanas para elaborar una respuesta conjunta de las Américas ante la Segunda Guerra Mundial.