Después de la batalla de Yatay, donde fueron aniquiladas las fuerzas de Duarte, y de la rendición de Uruguayana, desapareció para los aliados el peligro de la zona del río Uruguay y se presentó como necesidad la concentración de sus elementos terrestres y navales sobre el río Paraná, para rechazar al invasor y continuar hasta Paraguay, punto en que había de decidirse al fin la contienda.
En un consejo de guerra, celebrado el 21 de setiembre en Uruguayana, en el nuevo plan de campaña, preparado por el general Mitre, se decía:
"Las operaciones del ejército aliado se dirigirán inmediatamente sobre el enemigo que ocupa la margen del Paraná, en el territorio de Corrientes. En consecuencia se procederá a la reconcentración de las fuerzas que deben concurrir a esas operaciones. . . La prudencia, el honor de las armas aliadas y el deber en que están de invadir el Paraguay así que tornen la ofensiva, todo aconseja aumentar en lo posible la fuerza del ejército aliado de operaciones". . .
De los poderosos contingentes paraguayos que penetraron en territorio argentino sólo repasaron el Paraná unos 19.000 hombres; 5.500 habían perecido en Corrientes; casi otros tantos habían quedado prisioneros o muertos en Uruguayana; .de los que regresaban al Paraguay, unos 5.000 iban enfermos; y entretanto las epidemias habían segado la vida de cerca de 30.000 personas. Era el comienzo de la guerra y la sangría en hombres y la pérdida de material bélico habían causado enormes estragos. Pero el mariscal López no se desalentó y volvió a reunir 30.000 hombres para disputar al enemigo palmo a palmo su victoria.
Entre los jóvenes emigrados a Montevideo en la época de Rosas se encontraba el actual presidente Bartolomé Mitre , y fue debido a la defensa de Montevideo durante el sitio que ganó los galones de teniente general , Como general en Jefe dirigio la guerra de la Triple Alianza. Cabe aclarar que nunca gano una batalla en su vida militar.
El ejército aliado se puso en marcha hacia el Paraguay y cruzó el río Corrientes el 28 de octubre. El 20 de diciembre estaba el ejército de vanguardia en Loreto; el ejército argentino se situó el 26 de diciembre en TalaCorá, frente a Paso de la Patria. El ejército brasileño al mando de Osorio llegó el 11 de diciembre al Riachuelo, donde permaneció hasta el 22, marchando luego hasta Laguna Brava. El general Flores se estableció en San Cosme, a donde llegó el 20 de diciembre; la caballería correntina quedó frente a Paso de la Patria.
Los paraguayos evacuaron totalmente la provincia de Corrientes y se dedicaron a los trabajos defensivos en Paso de la Patria, en territorio propio, y en Fuerte Itapirú, dotando a éste de cañones pesados.
El mariscal López hizo realizar desde diciembre pequeñas incursiones en territorio argentino a través del río Paraná, para conocer la posición de las fuerzas aliadas. El 29 de enero de 1866, desembarcaron de 500 a 800 paraguayos cerca del puerto de Corrales, en la orilla argentina; había en ese punto un regimiento de caballería correntina, que fue retrocediendo hasta encontrar las fuerzas que había al sur del arroyo San Juan, al mando del general Hornos. La infantería paraguaya, con algunas coheteras, avanzó hasta el arroyo Pehuajó, y cruzó este obstáculo con intención de llegar al campamento correntino; pero fue contenida por tiradores, hasta que los refuerzos enviados por, Hornos permitieron rechazar a los paraguayos al otro lado de Pehuajó.
El general José Eduvigis Díaz Vera dirigio la batalla de Curupayty, que marcó un hito en la contienda, infligiendo una humillante derrota a las fuerzas aliadas. Apenas cuatro meses después de pasar a la historia como héroe, el general Díaz murió tras cumplir una arriesgada misión que le encomendó el mariscal Francisco Solano López donde el jefe de sanidad, doctor Skiner, debió proceder a amputarle la pierna, su ascenso a General se produjo una hora antes de su fallecimiento, ocurrido el 7 de febrero de 1867
Para prevenir esas incursiones, Mitre dispuso que la segunda división Buenos Aires, al mando de Conesa, reforzase a la caballería correntina y se pusiera a las órdenes de Hornos; la división de Conesa contaba con 2.000 hombres, y Hornos con 1.900, pero esta cifra se había reducido prácticamente a la mitad por las enfermedades y las bajas.
El 31 de enero de 1866 se produjo una nueva incursión al mando del teniente coronel José Eduviges Díaz con 1.200 infantes y algunas coheteras, protegidos por una batería instalada en la isla frente a Itapirú. Los paraguayos se proponían llegar al campamento aliado; pero Hornos dispuso que Conesa ocupase con su unidad unos islotes de monte situados entre los arroyos San Juan y Pehuajó para sorprender al enemigo en su avance. Los paraguayos descubrieron la presencia de las tropas de Conesa a 250 metros de distancia y retrocedieron. Conesa ordenó el ataque y los invasores fueron desbaratados; el Pehuajo fue cruzado por los argentinos y los enemigos se refugieron en el bosque que cierra el camino a Paso de la Patria. Ordenó Conesa el ataque, reforzado por la caballería de Hornos; en un ataque frontal, los atacantes sufrieron muchas bajas y comenzaron a desbandarse, pero los paraguayos se replegaron hacia la orilla del Paraná para eludir un posible envolvimiento.
La 19ª brigada brasileña, mandada por el coronel Villagran Cabrita, repele el asalto paraguayo en el combate de la Isla de Redención el 10 de abril de 1866
Reforzados los invasores, reanudaron el combate; la munición de los argentinos se agotó y Conesa ordenó el ataque a la bayoneta, logrando rechazar a los paraguayos al borde del río. La llegada de 20 embarcaciones paraguayas con 500 hombres de refuerzo movió a Conesa a retirarse hacia el campamento del arroyo San Juan, perseguido por los invasores, que al día siguiente regresaron a Itapirú, sin ser molestados.
Los argentinos perdieron 400 hombres entre muertos y heridos; los paraguayos han debido sufrir pérdidas equivalentes; la lucha fue tenaz por ambos bandos y la victoria se la adjudicaron los beligerantes con parecido derecho.
Hubo nuevos intentos, uno el 10 de febrero, con 43 canoas y un vapor que condujeron de 1.500 a 2.000 hombres desde Itapirú hasta el puerto de Corrales; la última de las incursiones fue la del 17 de febrero, pero la escuadra de Tamandaré se situó frente a Itapirú e impidió cualquier movimiento enemigo ulterior.
La primera etapa de la campaña terminó con el retiro de los invasores del territorio argentino; el mariscal López había calculado mal las ventajas de 14 superioridad inicial y no había previsto las posibilidades que favorecían al enemigo con sus centros vitales fuera del alcance de los paraguayos.
El dominio del río Paraná pasó prontamente a la escuadra brasileña, habiendo perdido los paraguayos 5 buques y 10 chatas. Además 17.000 hombres de su ejército habían muerto o estaban prisioneros; sus piezas de artillería habían disminuido en 42. Hasta allí los aliados no habían tenido más que unas: 3.000 bajas.
Manuel Luis Osório fue nombrado comandate del er. Cuerpo del Ejército Imperial, al producirse la invasión de ejército del Paraguay al extremo sudoeste del Brasil. Participó en el Sitio de Uruguayana, y quedó al mando de las fuerzas brasileñas para el inicio de la Campaña de Humaitá, es decir, de la invasión de territorio paraguayo. Se destacó por su audacia, participando personalmente en los ataques de infantería a la par de sus soldados, lo que lo hizo especialmente respetado por todos los participantes de la Guerra del Paraguay, tanto aliados como enemigos.
Aunque los contingentes beligerantes habían realizado largas y. difíciles marchas y los aliados habían conseguido importantes objetivos, como la destrucción de la columna de Estigarribia y el retiro de la de Resquín de la provincia de Corrientes, la guerra comenzó propiamente cuando se decidió invadir el territorio paraguayo, un terreno nada favorable para las maniobras, expuesto a las enfermedades tropicales que causaron estragos, defendido por un poderoso ejército conocedor del lugar y adaptado a su clima.
Los preparativos de la invasión insumieron tres meses. Los argentinos habían logrado reunir 24.000 hombres, de ellos 12.000 infantes, 700 artilleros y 'el resto de caballería, con 33 cañones. El ejército brasileño ascendía a 33.000 hombres, incluidos los 1.100 de desembarco a bordo de la escuadra; de ellos 21.000 eran de infantería, 4.000 jinetes, un batallón de ingenieros, un regimiento de artillería a caballo y 48 piezas de artillería.
El ejército de reserva formado en Rio Grande do Sul y al mando del barón de Porto Alegre se situó en San Carlos, al norte de Corrientes, frente a Itapúa, para cooperar en la invasión del Paraguay; disponía de un total de 14.000 hombres con 26 piezas de artillería.
En conjunto, los aliados, sin contar el segundo ejército brasileño de reserva, disponían de 35.000 infantes y de 15.000 a 20.000 jinetes, los más de ellos desmontados, 87 piezas de artillería y una escuadra de 4 Acorazados y 25 unidades menores de madera.
El Paraguay ofrecía en Paso de la Patria la resistencia de 20 a 25.000 soldados; en Itapúa y Tebicuary, unos 2.000 más, y otro núcleo importante en Humaitá, fortificada lo mismo que Itapirú con numerosa artillería.
Jamás se habían reunido en América del Sur contingentes tan importantes de combatientes.
No fue tarea fácil para los aliados la elección del lugar de desembarque. El 25 de febrero, hubo junta de guerra para resolver al respecto, a la que asistió también el almirante Tamandaré; la opinión de éste, a la que se inclinó también el general Flores, fue favorable a Itapirú; los generales Mitre y Osorio sostenían que la operación debía realizarse en Itatí, aguas abajo de Paso de la Patria, lugar alejado de aquél, donde el enemigo había acumulado sus mejores defensas. Finalmente se adoptó esta opinión. El 21 de marzo la escuadra se estacionó entre Itapirú y Tres Bocas.
En la noche del 5 al 6 de abril, un destacamento brasileño de 800 hombres ocupó la isla frente a Itapirú e instaló allí dos baterías de cuatro piezas cada una, una batería de coheteras y 100 zapadores. Una fuerza paraguaya de 1.200 hombres que hizo un ensayo para recuperar la isla el 10 de abril fue diezmada por los defensores y sólo se salvaron unos 300 hombres. Los brasileños tuvieron 30 muertos y 100 heridos.
La primera división naval se situó entre Itapirú y la desembocadura del río Paraguay, para bombardear las obras de Itapirú, una batería paraguaya a flor de agua en la orilla y el terreno entre los dos puntos, para impedir la llegada de refuerzos enemigos. La segunda división naval bombardearía la aldea de Paso de la Patria, donde se hallaban importantes contingentes; la tercera división guiaría y escoltaría los transportes.
Un primer contingente de la invasión a las órdenes de Osorio embarcó en la tarde del 15 de abril; se componía de 10.000 hombres de infantería, la escolta del general brasileño, 8 piezas de a cuatro, 100 zapadores, etc. Un segundo contingente a las" órdenes de Flores se componía de 5.000 hombres, con fuerzas de los tres aliados.
La expedición general zarpó el 16 de abril a las 8.30 de la mañana, después de un intenso bombardeo del fuerte de Itapirú y de Paso de la Patria por la escuadra. El desembarco se realizó en terreno desconocido, de tránsito difícil, con bañados, esteros y carrizales.
Ya el 15 de abril envió el mariscal López una columna de 3.500 hombres, al mando del teniente coronel Basilio Benítez, para hostilizar al enemigo en cuanto pisara tierra paraguaya. Pero esa fuerza no pudo impedir el desembarco aliado y tampoco logró impedir que se hiciera fuerte. Los paraguayos se vieron forzados a ceder terreno en los primeros combates, en la confluencia de los ríos Paraguay y Paraná, y se retiraron poco a poco perseguidos por las tropas de Osorio.
Al llegar cerca de Itapirú, se suspendió la persecución a causa de una fuerte lluvia con granizo que duró todo el día siguiente. Benítez reanudó la lucha al día siguiente, 17 de abril, pero la superioridad de los invasores obligó a los paraguayos a volver a Itapirú, dejando en el terreno 400 muertos y un centenar de heridos. En la misma mañana, la escuadra bombardeó a Itapirú y al grueso del ejército adversario. El fuerte tuvo que ser evacuado el mismo día, y los vencidos y los dispersos del día anterior se dirigieron hacia el campamento de Paso de la Patria.
El mismo día desembarcó el segundo contingente de la invasión al mando de Flores, y en la tarde de ese día sumaban 15.000 los soldados aliados que se hallaban a corta distancia de Itapirú.
La ocupación de Itapirú no ofreció inconvenientes; el 18 de abril, las columnas de Osorio y Flores penetraron en el recinto fortificado y fuertemente dañado por los cañones de la escuadra; el mismo día visitó el lugar el general Mitre con el almirante Tamandaré. La escuadra penetró en el canal privado de Paso de la Patria, bombardeó el campamento paraguayo y forzó la retirada de un destacamento avanzado al mando del coronel Díaz.
Paso de la Patria fue evacuada por los paraguayos, que no disponían de medios para acallar los fuegos de la escuadra; ocuparon una posición más al norte, a la que no llegaban los cañones de los barcos. La retirada paraguaya terminó el 22 de abril, sin que los aliados la advirtiesen; el 26 casi todo el ejército aliado acampaba allí.
El paso del Alto Paraná, frente a un enemigo poderosamente instalado en la otra orilla, fue una operación de gran alcance en que tuvo tanto mérito la concepción de la misma como la ejecución por los mandos superiores y las tropas.
Aunque los paraguayos se retiraron de Paso de la Patria, sostuvieron numerosos encuentros con los invasores, algunos importantes y sangrientos, hasta llegar a Estero Bellaco Norte, donde realizaron apresuradamente obras de fortificación, dejando en Estero Bellaco Sur fuerzas suficientes para disputar el avance de los aliados hasta completar las fortificaciones de Estero Bellaco Norte.