Campaña del Mato Grosso

López, contrariamente a las previsiones, no envió tropas para ayudar a sus amigos blancos en Uruguay, sino que realizó una campaña contra el Mato Grosso, sabiendo que esa provincia brasileña estaba aislada del resto del imperio y que no podía recibir refuerzos. El día 24 de diciembre de 1864 envió 3.200 hombres con doce cañones al mando de su cuñado, el coronel Vicente Barrios, en cinco barcos por el río Paraguay.

El 29 del mismo mes partió de Asunción otro cuerpo con 3.500 hombres al mando del coronel Isidoro Resquín, pero por vía terrestre. López reunió a las tropas y las arengó:

«¡Soldados, mis esfuerzos para conservar la paz no han dado resultado! ¡El emperador del Brasil, no conociendo nuestro valor y entusiasmo, nos provoca a la guerra y nos vemos obligados, por el honor y la dignidad, a aceptar el desafío, en defensa de nuestros más queridos derechos... como nuestros abuelos en Paraguary y Tacuary podréis mostrar al mundo cuánto vale el soldado paraguayo!».

El 27 de diciembre de 1864 los paraguayos comandados por Barrios atacaron el fuerte de Coimbra y lo tomaron después de que los brasileños lo evacuaran en secreto la noche del 28. El 3 de enero de 1865 tomaron Corumbá, que también había sido evacuada por los brasileños, abandonando un importante armamento. Los paraguayos apresaron en el río Paraguay al barco de guerra Amambay y degollaron a los prisioneros.

Los brasileños que pudieron salvarse se internaron en las selvas. Los vencedores dejaron pequeñas guarniciones en las plazas conquistadas y regresaron a Asunción, con un gran botín en fusiles, cañones, pólvora, víveres y rebaños de ganado, unas ochenta mil cabezas. Con este desastre Brasil concluyó la campaña del Mato Grosso. Los paraguayos regresaron exaltados por la victoria, creyéndose invencibles.