El desastre de Curupaytí causó grave conmoción en las naciones aliadas y ambos bandos permanecieron inactivos un largo período: desde octubre de 1866 hasta julio de 1867. Para colmo de complicaciones, en marzo de 1867 apareció el cólera en las filas aliadas; en Curuzú enfermaron cuatro mil hombres y murieron 2.400 de ellos; en Tuyutí había trece mil hombres en los hospitales. Estas bajas fueron compensados por el general Osorio con diez mil hombres.
El general Mitre tuvo que dejar el mando, para enfrentar los levantamientos montoneros producidos en el interior de la Argentina.
El 9 de febrero de 1867 el general en jefe abandonó Tuyutí con algunos regimientos de línea, y en su lugar asumió el comando el marqués de Caxias, al propio tiempo que Tamandaré era reemplazado en el mando de la escuadra por el almirante José Joaquín Ignacio, vizconde de Inhauma. Mitre llegó enfermo a Rosario el 13 de febrero y el 7 de marzo reasumió el poder ejecutivo.
Hubo levantamientos en Mendoza, Córdoba, San Juan, La Rioja y San Luis. Felipe Varela, Juan Saá y otros caudillos se levantaron en armas contra el gobierno aprovechando la guerra que el país estaba librando en el exterior.
En el Anuario de Historia Paraguaya, n°12 (1968), se llama a estos montoneros argentinos, «la gloriosa quinta columna que desde Tierra del Fuego hasta Rio Grande, sostuvieron sin desmayo nuestra causa». La lucha contra estos caudillos en el interior del país requirió el retiro de varios cuerpos argentinos del frente de operaciones en Paraguay. El general Mitre regresó a Paraguay y el 22 de julio de 1867 reasumió su puesto de general en jefe. También en Uruguay había agitación del Partido Blanco para reconquistar el poder y el general Venancio Flores tuvo que regresar a Montevideo a fines de 1866; allí asesinado en febrero de 1868.
López había decretado la movilización general en septiembre de 1866 y fue llamado a filas «todo cualquier hombre capaz de llevar armas», reuniendo así 18.000 soldados. López aprovechó esos meses de tregua para cavar trincheras, y fabricar cañones y fusiles.
Los brasileños habían hecho traer de Europa un globo aerostático que costó quince mil dólares y lo elevaban para observar las líneas paraguayas. Este globo fue abatido, pero llegaron otros dos, uno de ellos de quince metros de diámetro, tripulado por un estadounidense que se elevó el 27 de junio de 1867.
El ejército aliado estaba formado por cuarenta mil hombres y 145 cañones; de estas fuerzas 32.500 eran brasileños con 124 cañones, seis mil argentinos con trece cañones y seiscientos uruguayos con ocho cañones. El grueso del ejército, casi treinta mil hombres con 61 cañones marcharon hacia el enemigo.
En el campamento de Tuyutí quedó Porto Alegre con 10.300 brasileños, setecientos argentinos y 84 cañones de reserva. El ejército tomó Tuyú Cué el 31 de julio. Caxias y Mitre comandaban este avance.
Los paraguayos atacaron el campamento de Tuyutí el 3 de noviembre llevándose armas y municiones. Los paraguayos, con ocho mil hombres al mando del general Barrios, atacaron por sorpresa al amanecer, mientras los aliados dormían. Los sorprendidos brasileños del campamento fueron muertos a mansalva y los almacenes saqueados e incendiados.
Varela percibió la impopularidad de la guerra del Paraguay y decidió intervenir nuevamente. Provisto de buena inteligencia sobre las decisiones diplomáticas tras la creación de la Triple Alianza y las motivaciones de Mitre, liquidó sus posesiones para equipar un par de batallones de exiliados, así como combatientes chilenos afines a su causa. A fines de 1866, Varela ya había decidido ingresar a su país, lo que hubiera sido una locura sin apoyo interno. Pero en su ayuda llegó la Revolución de los Colorados.