Simón de Iriondo nació en la ciudad de Santa Fe el 28 de octubre de 1836, en el hogar formado por don Urbano de Iriondo y doña Petrona Candioti, su padre en su cuaderno de Memorias escribio:
“El 28 de octubre de 1836 dio a luz Petrona un niño a quien se le puso por nombre Simón Tadeo. Lo bautizó el Dr. D. Estanislao Leante, Canónigo de la Catedral de Córdoba, y fueron sus padrinos Dn. Felipe Ma. de Roldán y mi hermana política Da. Dolores Candioti”. Sus nombres los debe a la inveterada tradición de bautizar a los recién nacidos con los nombres de los santos del día, en su caso, los de los apóstoles San Simón y San Judas Tadeo.
Escaso tiempo gozó de tranquilidad en el seno de su familia, ya que, luego de la muerte del Brigadier Estanislao López, su padre habría de sufrir las amarguras de la persecución política y del exilio obligado.
Realizó sus primeros estudios en la histórica Escuela de San Francisco, para continuarlos luego en el Colegio de Montserrat, de la ciudad de Córdoba, la “Docta”. De allí pasa a estudiar en la ciudad de Buenos Aires, en cuya Facultad de Derecho habría de recibirse de abogado, en 1858, a los veintidós años. Alcanzó el grado de doctor con la tesis: “Los hijos adoptivos son de la sucesión ab-intestato, preferidos a los descendientes legítimos”. Fue su padrino de tesis el afamado abogado Manuel Quintana, futuro presidente de la Nación.
Vuelto a su ciudad natal, poco tiempo tuvo para ejercer su profesión de forma particular, ya que al poco tiempo fue designado Juez de Alzada. A los pocos meses de ejercer estos oficios, es nombrado Ministro General de Gobierno por el Gobernador don Pascual Rosas, el 18 de diciembre de 1860. A partir de esta fecha, el doctor Simón de Iriondo habrá de consagrarse a la política de su provincia y del país de una manera total e ininterrumpida, sino por la muerte.
Fue nombrado ministro general por el gobernador Pascual Rosas en diciembre de 1860 y varias veces ejerció como gobernador delegado de éste. Cuando Rosas renunció a causa de la defección de Urquiza en la batalla de Pavón, se convirtió en uno de los líderes de la oposición al gobierno impuesto por el nuevo presidente Bartolomé Mitre. Fue electo diputado provincial, y en poco tiempo se convirtió en el líder del grupo federal. Como no podía contar con el apoyo de Urquiza, se apoyó en grupos propios de la provincia en su lucha contra el gobernador Patricio Cullen.
En 1865 apoyó al candidato del Partido Federal, Pascual Rosas, que fue vencido gracias al apoyo del gobierno nacional por Nicasio Oroño. Éste hizo una buena gestión, apoyando la inmigración, la defensa contra los indios y la educación pública. Pero la Guerra del Paraguay le atrajo muchas enemistades: reclutaba gente a la fuerza para la guerra, recurría a impuestos cada vez más altos. Y, para empeorar las cosas, hubo una epidemia de cólera, traída desde el frente por los soldados.
Igualmente, Oroño hubiera podido lograr un final feliz de su gobierno si no se hubiera apurado en sus inclinaciones anticlericales: bajo su gobierno, Santa Fe fue una de las provincias que municipalizó los cementerios. También intentó estatizar el convento de San Lorenzo y finalmente sancionó la primera ley de registro civil del país. Al parecer era una medida muy progresista, pero la llevó a cabo de forma tal de enemistarse con la Iglesia Católica, en lugar de negociar con ella.
En diciembre de 1867 estalló una ola de grandes manifestaciones contra los que sus opositores llamaban "masones", es decir, el gobierno provincial. Se había echado encima la enemistad de la Iglesia y de todos los ex federales. Queriendo pacificar los ánimos, Oroño delegó el gobierno en Cullen, y éste nombró ministro a Iriondo. En enero, el ministro Benito Graña ocupó el gobierno, ya que Oroño había abandonado la capital. El vicepresidente Marcos Paz decretó la intervención federal de la provincia, dejando el mando en el presidente de la legislatura, Camilo Aldao, y llamando a elecciones.
Iriondo se organizó bien y logró la victoria de Mariano Cabal, un federal, que lo llevó como su ministro de gobierno. Dado que Cabal se alió más tarde a Adolfo Alsina, el partido pasó a llamarse Partido Autonomista, copiando al partido porteño de éste. Cabal e Iriondo continuaron la política de Oroño, de apoyo a las colonias de inmigrantes y de educación pública; pero su actitud era algo distinta, ya que ejercía una especial protección a la población nativa. Fundó las colonias de Sunchales y Santo Tomé. Fue gobernador delegado por muchos meses.
En 1871 ganó las elecciones a gobernador, asumiendo el cargo en abril. Fundó el Banco de la Provincia de Santa Fe, la academia de práctica forense y las primeras municipalidades realmente autónomas. Construyó puentes sobre ríos bastante anchos, la primera red de cloacas de Rosario y muchas otras obras públicas. También fijó definitivamente los límites con la provincia de Buenos Aires y la de Córdoba. Basta fijarse en la forma que tiene el extremo sudoeste de su provincia para ver cuánto ganó en esas negociaciones.
Llevó a su amigo Servando Bayo a la victoria en las elecciones de 1874, y bajo su gobierno fue electo senador nacional. En octubre fue nombrado Ministro del Interior del presidente Nicolás Avellaneda. Su primera misión fue reorganizar las relaciones entre los tres poderes del Estado, y entre las provincias y la Nación, después de la conmoción de la revolución de Mitre. Organizó también el Territorio Nacional del Chaco, creó el departamento nacional de ingenieros, fundó la dirección de Correos y Telégrafos, hizo aprobar una modificación a la ley de colonias, una de inmigración, etc. Entre las obras públicas que promovió estuvieron el puerto de Buenos Aires, el ferrocarril de Córdoba a Tucumán y las obras de infraestructura necesarias para apoyar la famosa zanja de Alsina.
En abril de 1878 volvió a asumir el gobierno de su provincia; fundó la Sociedad del Ferrocarril Provincial Oeste Santafesino, y apoyó la instalación de nuevas colonias de inmigrantes. Además apoyó la venta de tierras a argentinos nativos, no organizados como colonias, y organizó pueblos en los que éstos centraran su vida económica y social. Muchos de los pueblos del interior santafesino deben su existencia al empuje de Iriondo. Tuvo que afrontar una seria crisis económica, derivada de la cándida política económica de Avellaneda, y algunas revueltas relacionadas con la revolución de Carlos Tejedor en 1880.
Hizo elegir gobernador a su aliado Manuel Zavalla, y poco después fue electo nuevamente senador nacional, aunque casi no tuvo tiempo de ejercer ese cargo por fallecer el 30 de noviembre de 1883, a la temprana edad de 47 años. El deceso inesperado se debió a un resfrío mal curado que devino en fulminante pulmonía.