Bernardo de Irigoyen se casó con Carmen Olascoaga (1831-1893), hermana del coronel Manuel José Olascoaga, el 12 de octubre de 1850, con la cual tuvo 8 hijos: María del Carmen, Bernardo Irigoyen, Elena Juana, Manuel José Fermín, Fermín Francisco, Mercedes Adela, Carlos Alfredo Doroteo e Irene Alcira Irigoyen Olascoaga.
Habiendo heredado modestas tierras de su padre, alejadas de la ciudad de Buenos Aires, consiguió un préstamo mediante el cual desarrolló una explotación ovina, que creció a tal punto que al cabo de unos años contaba con negocios agropecuarios sumamente diversificados y una fortuna considerable. Por tal motivo, se lo considera uno de los pioneros de la producción y exportación de lana a partir de la oveja.
Fue uno de los gestores del Acuerdo de San Nicolás, una de las bases de la Constitución Argentina de 1853. Se destacó por promover la abolición de la pena de muerte por delitos políticos en Entre Ríos, principio que luego sería incluido en la Constitución Nacional. Irigoyen adhiere al popular Partido Autonomista dirigido por Adolfo Alsina. José María Rosa dice que Irigoyen era "la figura intelectual más destacada del grupo y Leandro Alem la más popular"; podría quizás agregarse que Aristóbulo del Valle era entonces el orador más brillante.
En 1876 fue nombrado Ministro de Relaciones Internacionales del presidente Nicolás Avellaneda. Durante su gestión debió enfrentar la amenaza del Banco de Londres y del gobierno de Gran Bretaña de bombardear Rosario si el gobierno de Santa Fe no dejaba sin efecto la intervención del Banco de Londres. La enérgica posición de Irigoyen detuvo la acción bélica. A raíz del conflicto Irigoyen fue conocido por elaborar una doctrina sobre la ausencia de nacionalidad de las sociedades anónimas y la inaplicabilidad para las mismas de la protección diplomática que recibían los ciudadanos.
Para esa época, donó parte de sus tierras para que por allí se construyera un ramal del ferrocarril. En torno a él, se formó el pueblo de Bernardo de Irigoyen, pujante localidad del centro santafesino.
En 1889 adhirió a la recién formada Unión Cívica de la Juventud y a su sucesora la Unión Cívica y participó de la Revolución del 90. Al dividirse la Unión Cívica lo sigue a Leandro Alem y fue uno de los fundadores de la Unión Cívica Radical.
En las elecciones de 1892 fue candidato a presidente por la Unión Cívica Radical, donde fue derrotado luego de una escandalosa represión y fraude por parte del gobierno.
En 1898 fue elegido gobernador de la Provincia de Buenos Aires; su vicegobernador fue el historiador Alfredo Demarchi. En 1902 resultó elegido senador nacional hasta su muerte en 1906.