Hijo de Roque Julián Sáenz Peña y María Luisa Dávila, el 18 de noviembre de 1848 contrajo matrimonio en la Iglesia de San Ignacio, de Buenos Aires, con Cipriana Lahitte , hija de Eduardo Lahitte y María Cipriana Eusebia de la Victoria de Bonavía y Obes.
Graduado de abogado en la Universidad de Buenos Aires, participó en la Asamblea Constituyente de 1860, fue varias veces diputado nacional y senador.
En 1882 ocupó una vocalía en la Suprema Corte de Justicia de la Provincia de Buenos Aires.
A posterior desempeñó la presidencia del Banco de la Provincia de Buenos Aires; la dirección de la Academia de Jurisprudencia y una vocalía en el Consejo General de Educación.
Integró la Corte Suprema de Justicia de la Nación entre 1890 y 1892 tras la renuncia de Federico Ibarguren.
Luis Sáenz Peña era un destacado dirigente católico, fue electo como un presidente de transición, tras un acuerdo entre el roquismo y el mitrismo que impidió la participación electoral de la flamante U.C.R..
Inició su mandato convencido de que su misión era terminar de salir del Pánico de 1890. Decidió no contraer nuevas deudas, y renegoció las existentes en Londres en forma personal: la situación financiera obligó a los banqueros a aceptar las condiciones impuestas por el Ministro de Hacienda, Juan José Romero, que consiguió algunas quitas en el capital y un plazo algo más largo. Para mediados de 1893, la crisis podía considerarse terminada.
Durante su mandato, el Ministerio de Obras Públicas logró expandir la red ferroviaria, al punto de todas las capitales de provincia (excepto La Rioja) quedaron vinculadas por los rieles. Las ciudades de Buenos Aires, Rosario y Santa Fe terminaron sus puertos, y la capital abrió la Avenida de Mayo, que durante más de medio siglo sería la vidriera de la gran ciudad.
En 1893 el Congreso aprobó la creación de la Lotería Nacional de Beneficencia, hoy Lotería Nacional, y que entró en actividad desde 1894.
En 1894 se sancionó la Ley 1.894, que cedía grandes porciones del Territorio Nacional del Chaco a las provincias vecinas, beneficiando especialmente a la Provincia de Santa Fe.
La situación política se volvía cada día más inestable, ante la evidente incapacidad del presidente; Sáenz Peña cambió varias veces todo su gabinete de ministros, buscando infructuosamente evitar las críticas periodísticas. La situación se propagó a las provincias interiores, en varias de las cuales los gobiernos fueron derrocados, con lo que la inestabilidad se acrecentó.
Sáenz Peña, cada vez más desorientado, probó todas las alianzas posibles, y finalmente —ante la inminencia de una revolución radical— nombró Ministro del Interior a Aristóbulo del Valle. Éste lo convenció de desarmar las Guardias Nacionales, con el fin aparente de evitar nuevas revoluciones, pero pocos días más tarde estalló la revolución radical.
Las presiones continuaron ejerciéndose sobre Sáenz Peña, especialmente por parte de los líderes del "acuerdo" que lo había llevado al poder; cada vez le resultaba más difícil constituir un gabinete y, por fin, cuando el Congreso insistió en aprobar una ley de amnistía para los líderes de la revuelta de 1893 contra su voluntad, Luis Sáenz Peña renunció y, el 22 enero de 1895, lo sucedíó su vicepresidente José Evaristo Uriburu. Finalmente se retiró a la vida privada donde fallecio el 4 de diciembre de 1907.