Los conquistadores españoles encontraron cuatro grupos aborígenes:
Indígenas pampas
Pampas fue la denominación que dieron los españoles a diferentes etnias aborígenes que poblaban la región pampeana de la actual Argentina.1 Es posible que sean los querandíes, llamados así por sus vecinos los guaraníes, y el misionero jesuita inglés Thomas Falkner en su obra publicada en 1774, A description of Patagonia and the adjoining parts of South America,2 los incluyó como uno de los grupos integrantes de los "hets", aclarando que los diuihets y los taluhets eran conocidos por los españoles como pampas.
Los pampas propiamente dichos pertenecían al conjunto pámpido, conformado por distintos pueblos nómades y que hablaban diferentes lenguas, en especial los tehuelches septentrionales.
A partir del siglo XVI y hasta el siglo XIX diferentes parcialidades de mapuches y de pehuenches se expandieron desde la cordillera de los Andes hacia el este produciendo el proceso de araucanización de gran parte de ellos, así surgieron los a veces llamados "pampas araucanizados" o "pampas mapuchizados".34
Pero en el Siglo XVI los españoles llegarían a la zona, y ya para el Siglo XVIII el panorama étnico habría cambiado drásticamente a causa de la irrupción europea. Algunos grupos se mixogenizarían y sufrirían la aculturación acriollándose, mientras otros, diezmados por las pestes, serían substituidos por los Pehuenches, los Ranqueles y los Puelches, todos mapuchizados. Hoy ciudad capital de la provincia, San Luis fue fundada en agosto de 1594 por Luis Jufré de Loasyla y Meneses como parte integrada al Corregimiento de Cuyo con cabecera en la ciudad de Mendoza, jurisdicción en Chile y dependencia del Virreinato del Perú. Abandonada a su suerte, en 1596 una refundación por parte de Martín García Oñez de Loyola le daría el nombre de San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco. Tras varios traslados y denominaciones, finalmente en 1689 quedaría ubicada en su emplazamiento contemporáneo. En 1776 el Corregimiento de Cuyo fue incorporado al nuevo Virreinato del Río de la Plata.
La Real Ordenanza de Intendentes del 28 de enero de 1782 dividió el Virreinato del Río de la Plata en 8 gobernaciones-intendencias, además de las gobernaciones militares y políticas de Montevideo y de los pueblos de las antiguas misiones jesuíticas, formándose brevemente la Intendencia de Cuyo, de la que San Luis formó parte como partido.
Pero como consecuencia del informe presentado por el virrey Juan José de Vértiz y Salcedo, esta estructura fue modificada por Real Orden del 29 de julio de 1782 y por la cédula aclaratoria del 5 de agosto de 1785, suprimiéndose las intendencias de Cuyo y Santa Cruz de la Sierra y dividiendo la del Tucumán, integrando Cuyo la nueva Gobernación Intendencia de Córdoba del Tucumán.
Fundación de San Luis
La gobernación de Chile, encabezada por Martín García Oñez de Loyola, buscaba una salida al Atlántico y encomendó a Luis Jufré de Loaiza y Meneses la fundación de una ciudad en el camino hacia Buenos Aires. Fue así que al frente de una veintena de hombres, Jufré cruzó el río Desaguadero y llegaron hasta un lugar conocido actualmente como “El Bajo”, a unos cinco kilómetros de la Punta de los Venados, donde se forma un delta del río Chorrillos; pero las continuas inundaciones hicieron que el asentamiento poblacional se mudara una legua más al oeste de la actual capital; sitio conocido como El Talar.
El 14 de junio de 1810 el Cabildo de San Luis reconoció al nuevo gobierno de Buenos Aires y el 28 de junio designó diputado a la Junta Grande a Marcelino Poblet. En agosto de 1812 se terminó un censo ordenado por la autoridad central con el objetivo de conocer la cantidad de hombres en edad militar. La clasificación del censo indicola permanencia de un sistema de estratificación social de tipo estamental. La población fue clasificada en: españoles, negros, indios, pardos, blancos americanos.
El 29 de noviembre de 1813 se recreó la Gobernación Intendencia de Cuyo, separándola de la de Córdoba del Tucumán, integrada por los partidos al mando de subdelegados de San Luis, Mendoza y San Juan. El primer teniente gobernador destinado a Cuyo fue el coronel Florencio Terrada, posteriormente, fue designado Gobernador Intendente el coronel Marcos Balcarce y luego José de San Martín. La Intendencia de Cuyo tenía como capital a la ciudad de Mendoza.
El 27 de marzo de 1814 asumió como teniente gobernador Vicente Dupuy, bajo dependencia del gobernador intendente residente en Mendoza. Luego de que se conoció en San Luis la caída del Directorio a consecuencia de la Batalla de Cepeda, el 15 de febrero de 1820 se reunió un cabildo abierto que depuso al teniente gobernador Dupuy, a los alcaldes de 1° y 2° voto y a un regidor, y pasó interinamente el gobierno al cabildo hasta que pudieran llegar habitantes de la campaña para participar de la elección de un nuevo cabildo. La provincia proclamó así su autonomía administrativa del gobierno de Cuyo. El 26 de febrero se reunió un cabildo abierto que reeligió a los mismos miembros del cabildo presidido por Tomas Varas como alcalde de 1° voto, asumiendo el título de Cabildo Gobernador:
Primero, que después de pensar con maduro examen y escrupulosidad, en los sujetos en quienes había de depositar sus derechos en la administración del mando, se nombre un Presidente ante quien exprimir sus sufragios, que se resolvió lo fuese el Cabildo-Gobernador interino, de cuyo celo por la libertad del país, estaban satisfechos.
Segundo, que el gobierno sea compuesto del Ayuntamiento, y de consiguiente, que en él solo se refundan, ó reasuman las facultades de entender en los cuatro casos, ó causas, á saber: político, militar, hacienda y guerra, por cuya razón su título será de Cabildo-Gobernador. Tercero, que en dicho Ayuntamiento reside la facultad de convocar el cuerpo de oficiales y con ellos elegir y nombrar un Comandante de Armas, en un sujeto revestido de las circunstancias relativas al tal ministerio y de su aprobación.
El 1 de marzo fue instalado el Cabildo Gobernador, que envió una comunicación al gobernador de Buenos Aires refiriendo lo sucedido. Ese mismo día representantes de San Juan y de Mendoza firmaron un acta que reconocía la autonomía sanjuanina y de hecho disolvía la Gobernación Intendencia de Cuyo. El 23 de marzo de 1820 José Santos Ortiz fue nombrado alcalde de 1° voto en reemplazo de Varas (o Baras)
El 23 de enero de 1821 Ortiz asumió el cargo de Gobernador Intendente de San Luis. El 22 de agosto de 1822 fue firmado el Pacto de San Miguel de las Lagunas entre los gobernadores de las tres provincias cuyanas, con el objeto no cumplido de restablecer la Provincia de Cuyo: formar una autoridad central representativa de todos los pueblos de la unión que dicte la constitución que debe regirlos.
El 7 de enero de 1832 fue dictado un Estatuto Provisorio para la provincia. En 1855, el gobernador Justo Daract juró la flamante Constitución provincial.
El 20 de mayo de 1881, se firmó un tratado interprovincial de límites entre San Luis y Córdoba, pero el 18 de octubre de ese año fue desaprobado por la Legislatura provincial, que el 25 de septiembre de 1882 aprobó someter a arbitraje la disputa. Los límites con la Provincia de Córdoba, fueron definidos por acuerdo el 28 de junio de 1896. El 3 de febrero de 1881, se firmó un tratado interprovincial con la Provincia de La Rioja, definiendo los límites entre ambas, que fue aprobado por la Legislatura provincial el 30 de junio de 1882. El límite con la Provincia de La Rioja fue fijado mediante la denominada Ley Nacional N° 22184 dictada por el gobierno militar y publicada en el Boletín Oficial el 12 de marzo de 1980.