Los blancos pobladores y colonizadores comenzaron a irrumpir en la frontera en busca de buenas tierras; algunas veces lo hacían aisladamente, internándose más de 200 km; lo hacían protegidos por las fuerzas militares, en torno a cuyos fortines iban levantando pueblos; otras eran precedidos por los avances de las tropas.
Los indios no estaban seguros ni eran dueños de sus tierras, y entre las tribus que se veían rechazadas, despojadas, fue creciendo el odio al blanco, al cristiano, el huinca. A veces se confederaban para la resistencia y para la ofensiva; las oleadas araucanas de Chile les secundaban; la confederación más imporante fue la de Calfucurá en 1855. Ni Calfucurá ni Yanquetruz eran argentinos, sino araucanos; repelieron la invasión de los blancos por la fuerza o invadieron a su vez en represalia. Cuando los pobladores no se sentían bastante fuertes trataban de llegar a acuerdos de paz, pero sólo hasta reponerse y volver a la ofensiva y a la conquista de las tierras del indio. Los aborígenes no fueron tratados con lealtad y acabaron por no ser tampoco ellos leales. Los unos buscaban la expansión a expensas de las tierras del indio; éste trataba de recuperar las posiciones de que fuera desposeído. Se reeditó la guerra de guerrillas de un lado y otro de las fronteras; malocas y malones respondían a una necesidad táctica de aquellas circunstancias.
Pacificada la República después de la derrota de los mitristas, se encontró el presidente Avellaneda con dos problemas fundamentales: la guerra contra los indios —envalentonados— y la perspectiva de un conflicto con Chile.
Bautizo de indios tehuelches dibujo realizado por Fortunity y publicado en El Americano
Ya en 1873 había escrito el coronel Alvaro Barros:
"La opinión pública pide lentamente y con elocuencia la ocupación del desierto, la población del desierto, la defensa del desierto".
El desierto era el territorio ocupado por los indios. Cuando Avellaneda asumió el poder, Trenque Lauquen y Carhué eran todavía campamentos indígenas.
Las agresiones y represalias de los indios se agudizaron especialmente después de la caída de Rosas. El coronel Bartolomé Mitre expedicionó en 1855 a Sierra Chica, el coronel Manuel Hornos a Tapalqué y Nicolás Granada a Pigüé (1857-58) , todos contra las lanzas del cacique Calfucurá.
El coronel Emilio Mitre llevó en 1858 una acción contra los ranqueles del oeste de Buenos Aires, campaña que repitió Julio de Vedia en 1862, ambas frustradas en sus resultados.
En esa época se produjo la paralización de un malón encabezado por Calfucurá y que supo contener con su mediación el padre Bibolini.
Para impulsar el desarrollo agrario, Avellaneda se planteó ampliar las tierras cultivables. Para ello se debi acabar con los malones indios. Julio Argentino Roca fue el encargado de hacerlo, esta vez el Remington de retrocarga pudo mas que la boleadores y las lanzas
Siendo Mitre presidente de la República, dispuso dos campañas en la frontera, una contra los ranqueles, a cargo de Julio de Vedia, y la otra contra los tobas del Chaco y norte santafesino, a cargo de Napoleón Uriburu; esta última en 1870, partiendo de Jujuy.
En 1871 el coronel Antonio Baigorria expedicionó contra los ranqueles acaudillados por Mariano Rosas, después de su invasión de Córdoba, San Luis y sur de Santa Fe, causante de estragos que dieron origen a la reacción del castigo de las tropas nacionales; éstas salieron en busca del cacique Mariano Rosas, pero no pudieron capturarlo, aunque le mataron en Leuvucó 50 indios de pelea, tomándole familias, haciendas y cautivos.
Se produje en 1872 una embestida de gran alcance organizada por Calfucurá en la provincia de Buenos Aires y se le respondieron con las expediciones de Arredondo y Lagos contra Mariano y Pincén, y la de Rivas contra Namuncurá hasta el oeste de Salinas Grandes en 1874. El año 1874 fue de relativa calma; la tribu de Catriel se sumó al levantamiento mitrista de setiembre y, después de la derrota de los revolucionarios, acusado de ser enemigo de los blancos, el cacique fue muerto por los suyos, encabezados por su hermano Juan José Catriel.
Hacia esa época se hacían notar las siguientes tribus rebeldes: la confederación de Namuncurá, con tolderías desde los montes y lagunas de Chile hacia las Salinas Grandes; los indios de Pincén, entre los de Namuncurá y los ranqueles, en la zona de la laguna de Toay y Trenque Lauquen; los ranqueles, al mando de Mariano Rosas, instalados en torno a Leuvucó y los montes próximos. Algunas otras tribus reconocían la autoridad de Mariano Rosas, la del cacique Ramón, en los montes de Cerrilobo, al sur de la laguna La Verde, San Luis, y la de Baigorrita, en Potahué, al sur de Leuvucó. Pero Catriel se había distinguido por su amistad con las autoridades y por su fidelidad a los pactos convenidos.