Güemes había conversado con San Martín sobre sus ideas de atacar Perú desde Chile. Pero San Martín necesitaba tener las espaldas cubiertas, con fuerzas activas en la frontera norte de Salta, para mantener ocupados los ejércitos realistas muy lejos de Lima. El más indicado para esas operaciones era Güemes, y San Martín lo nombró General en Jefe del Ejército de Observación. Este era informado sobre los movimientos de San Martín en la campaña del Pacífico, y cuando desembarcó en la costa peruana, Güemes decidió avanzar hacia el Alto Perú. Su plan, como el de Belgrano y San Martín antes, era llegar a Lima por tierra al tiempo que este último atacaba desde el mar.
Pero ya no podía contar con el Ejército del Norte, del que solo quedaba una pequeña división al mando del coronel Alejandro Heredia (a órdenes de Güemes), y algunas armas en Tucumán. Pero estas estaban en poder del gobernador Bernabé Aráoz, que las usaba para volver a la provincia de Santiago del Estero a la obediencia a su gobierno.
A principios de 1821, el gobernador de Santiago del Estero, Juan Felipe Ibarra, pidió auxilio a Güemes, e invadió Tucumán con dos mil gauchos, más para apoderarse de las armas que necesitaba que por solidaridad.37 Pero el ejército salteño-santiagueño, junto a 500 regulares regresados al norte después del motín de Arequito y 2500 milicianos al mando de Heredia, fue derrotado por el tucumano al mando de Arias en la batalla del Rincón de Marlopa.
Las clases altas de la sociedad salteña, cansadas de pagar las contribuciones forzosas que exigía Güemes, y de las pérdidas económicas por la protección de Güemes a sus milicias gauchas, habían decidido librarse del caudillo. En 1819, apoyaron una sublevación de oficiales descontentos del ejército de Güemes, liderados por uno de sus oficiales más destacados, Manuel Arias. Fracasó el intento de asesinato, y Arias se refugió en Tucumán.
Güemes murió el 17 de junio de 1821, a los 36 años de edad. En el momento de su muerte, en la Cañada de la Horqueta, cerca de la ciudad de Salta, yacía a la intemperie, en un catre improvisado por el Capitán de Gauchos Mateo Ríos. Luego su cadáver fue inhumado en la Capilla del Chamical. Martín Miguel de Güemes fue el único general argentino caído en acción de guerra exterior. Desde que supo de la muerte de su esposo, Carmen Puch se encerró en su habitación de la finca de familiar, falleciendo rápidamente el 3 de abril de 1822, a los 25 años. La tradición afirma que se dejó morir de hambre posiblemente víctima de una depresión.
El Cabildo de Salta, formado por las clases altas, y aprovechando la ausencia del caudillo, lo acusó de “tirano” y lo depuso. Muchos de sus miembros se habían puesto de acuerdo con el general Olañeta para entregarle la ciudad. Güemes regresó sin prisa, ocupó pacíficamente la ciudad, y perdonó a todos.
El 15 de abril de 1821 el coronel Guillermo Marquiegui entró en la ciudad de Jujuy, abandonándola poco después. El 27 de abril (llamado el Día Grande de Jujuy) tuvo lugar el combate de León (12 km al norte de Yala), en donde el general José Ignacio Gorriti logró rendir a 400 realistas, por lo que Olañeta se replegó a Tilcara.
El general Olañeta envió desde Yavi 600 infantes a las órdenes del coronel José María Valdés (alias el Barbarucho), quien marchó a Purmamarca. Desde allí, por senderos desiertos rodeó la serranía de las Tres Cruces y del Nevado de Chañi, guiado por miembros de la familia realista Archondo. El 6 de junio tomó por sorpresa Salta, en donde una de sus partidas logró herir a Güemes. Este falleció el 17 de junio de 1821 en la Cañada de la Horqueta.
El 22 de junio, Olañeta ocupó Jujuy con 2000 hombres, desde donde se trasladó a Salta, donde nombró un gobernador adicto a su causa.3940 Pero se encontró cercado por las tropas del fallecido Güemes, al mando del coronel Jorge Enrique Vidt, nombrado comandante por el gobernador, horas antes de su muerte. Por otro lado, el partido de los enemigos de Güemes no era del todo adicto a los realistas. Por ello, Olañeta permitió al cabildo elegir gobernador al anciano coronel José Antonio Fernández Cornejo, y el 14 de julio firmó con él un armisticio, retirándose a continuación al Alto Perú.