Ramírez una vez vencido Artigas quedo como dueño de la flotilla de Artigas, que unió a la que había obtenido de Buenos Aires en virtud del tratado del Pilar, proyectó Ramírez volver sobre Buenos Aires, por haber alterado lo convenido en Pilar y haber suprimido en el pacto de Benegas la palabra 'federación'; pidió a Estanislao López autorización para cruzar por su provincia. Se proponía reunir todos los recursos del litoral, formar un gran ejército y arrojar a los portugueses de la Banda Oriental y, victorioso, instalar el Congreso Federal Republicano.
Ramírez hizo llegar al gobernador de Buenos Aires un oficio amenazante condenando su conducta ante la invasión portuguesa y anunciando la lucha contra los invasores con la cooperación de Buenos Aires.
Estanislao López fue advertido de los preparativos militares de Ramírez y comprendió que el entrerriano iba a tratar de desalojarlo de la provincia como primer paso para imponerse a Buenos Aires.
López había obligado a salir de Santa Fe a José Miguel Carrera, el cual se alió a los indios e invadió algu¬nos pueblos de la campaña de Buenos Aires, entre ellos Salto, que fue saqueado.
Martín Rodríguez anunció el 4 de diciembre que se ponía en campaña contra Carrera, "que entregó su patria en manos del cobarde Osorio, abandonando la defensa de Chile por atender a su venganza y que emigró a nuestro territorio en busca de asilo para incendiarnos en la guerra civil".
Ramírez había proyectado inicialmente llevar la guerra a los portugueses en las misiones, pero resolvió invadir Buenos Aires, y exigió a Estanislao López que reuniese sus fuerzas y se le incorporase.
El Supremo entrerriano pudo salvarse, pero como la dama que le acompañaba, Delfina, cayese en poder de una partida de soldados santafesinos, volvió en su ayuda y mientras luchaba con los enemigos recibió un pistoletazo en el pecho y cayó muerto. Su cabeza fue remitida al gobernador de Santa Fe, que la entregó al Cabildo, con orden de que fuese colocada en una jaula de hierro; posteriormente recibió sepultura en el cementerio de La Merced.
El gobernador santafesino rechazó la autoridad que se atribuía Ramírez, entonces Martín Rodríguez creó una escuadrilla para disputar el dominio de los ríos a Ramírez y la puso al mando de José Matías Zapiola, además reforzó las fuerzas del Arroyo del Medio, de San Pedro y de Luján y envió armas, municiones y dinero a Estanislao López para organizar su ejército. Las operaciones se iniciaron en los primeros días de mayo, cruzando el río Paraná las tropas entrerrianas.
Lucio Mansilla debía ocupar Santa Fe, y la vanguardia de desembarco tomó las baterías emplazadas en la ribera, pero luego se retiró a Paraná disconforme con la invasión a Buenos Aires; la escuadrilla porteña al mando de Zapiola apareció en Santa Fe y capturó los lanchones de Monteverde, en Colastiné, el 2 de julio, muriendo Monteverde en la acción dirigida por el comandante Rosales.
Aráoz de Lamadrid, que partió de Arroyo del Medio el 8 de mayo, chocó con una fuerza de Ramírez en San Lorenzo, pero el encuentro no fue decisivo para ninguno de los contendientes y Ramírez se dispuso a salir desde Rosario en su busca; en el trayecto dispersó a una columna de caballería de López y se dirigió a Coronda, donde suponía que se le incorporaría Carrera, que había obtenido ventajas en Córdoba.
Aráoz de Lamadrid recibió orden del gobernador Martín Rodríguez de incorporarse a la columna de Estanislao López, que iba al frente de sus mejores fuerzas en busca de Ramírez, pero Aráoz de Lamadrid decidió tomar la iniciativa y comunicó a López el 23 de mayo su decisión de atacar a la retaguardia de Ramírez, en cuya oportunidad López debía cargar sobre el flanco izquierdo del adversario. Calculando que López estaría cerca, inició el ataque; la lucha fue sangrienta y desesperada, pero López no había llegado al campo de acción y las tropas de Aráoz de Lamadrid fueron dispersadas. La columna de López fue reforzada con los regimientos de blandengues y dragones al mando del coronel Domingo Arévalo.
La caballería de López obligó a ceder el terreno a los entrerrianos y Ramírez tomó el camino de Córdoba, donde esperaba reunirse con Carrera; verificada la unión, el 7 de junio, se dispuso a batir al gobernador Juan Bautista Bustos, a fin de hallarse en mejores condiciones para hacer frente a los ejércitos de Buenos Aires y Santa Fe que lo perseguían. Intimó la rendición de Bustos en Cruz Alta; el 16 de junio lo atacó infructuosamente y se retiró a Fraile Muerto.
Allí se separó Carrera y él se dirigió hacia el norte con intención de volver a Entre Ríos. Pero entre Estanislao López, Aráoz de Lamadrid y Bustos le cerraron todos los caminos. Entonces López tomó la dirección de El Tío, y de Córdoba salió una división montada al mando del gobernador delegado Francisco Bedoya y del comandante Orrego; éste alcanzó a Ramírez el 10 de julio cerca del río Seco (San Francisco) y destrozó sus huestes.
El 10 de julio lo alcanza una partida al mando del gobernador interino de Córdoba, Francisco Bedoya, en San Francisco del Chañar (cerca de Villa María del Río Seco). La Delfina, rezagada en esta última huída grita ¡Pancho! ¡Pancho! El caudillo hace rayar su caballo y da media vuelta seguido por 2 de sus bravos. Luchó heroicamente hasta lograr que la Delfina pudiera escapar subiéndola en las ancas del caballo de un compañero pidiéndole que la escoltara, mientras él se enfrenta solo a la partida enemiga para darles tiempo a huir. Lucha bravamente hasta que un pistoletazo del capitán Maldonado puso fin a su azarosa vida puesta al servicio de la causa Federal, luchador temerario que intentaba dar a los pueblos una Constitución justa.
Ahí mismo le cortaron la cabeza, la salaron y le hicieron un retobo con cuero de oveja para enviársela a Estanislao López, que ordenó fuera embalsamada y expuesta en el Cabildo. Hay quienes afirman que posteriormente la tenía expuesta sobre su escritorio. Tampoco faltan los que dicen erróneamente que la Delfina murió en ese último combate. El 10 de julio lo alcanza una partida al mando del gobernador interino de Córdoba, Francisco Bedoya, en San Francisco del Chañar (cerca de Villa María del Río Seco). La Delfina, rezagada en esta última huída grita ¡Pancho! ¡Pancho! El caudillo hace rayar su caballo y da media vuelta seguido por 2 de sus bravos. Luchó heroicamente hasta lograr que la Delfina pudiera escapar subiéndola en las ancas del caballo de un compañero pidiéndole que la escoltara, mientras él se enfrenta solo a la partida enemiga para darles tiempo a huir. Lucha bravamente hasta que un pistoletazo del capitán Maldonado puso fin a su azarosa vida puesta al servicio de la causa Federal, luchador temerario que intentaba dar a los pueblos una Constitución justa.
Ahí mismo le cortaron la cabeza, la salaron y le hicieron un retobo con cuero de oveja para enviársela a Estanislao López, que ordenó fuera embalsamada y expuesta en el Cabildo.
Después de la muerte de Ramírez, Ricardo López Jordán asumió el gobierno de Entre Ríos y quiso seguir las huellas de la política de su antecesor. El coronel Lucio Mansilla se sublevó en setiembre de 1821 y fue proclamado gobernador de la provincia, y trató de que también la provincia de Corrientes entrase en un régimen más liberal. El gobierno de Buenos Aires impuso a López Jordán, como condición de paz, la devolución de la escuadra que retenía el gobierno de Entre Ríos, la libre navegación de los ríos y la terminación de su dominio en Corrientes.
El general Carrera siguió rumbo a Mendoza; le salió al encuentro Bruno Morón, que fue vencido por el jefe chileno; sin embargo, en un encuentro con Albino Gutiérrez en Punta del Médano, fue derrotado, tomado prisionero, conducido a Mendoza y fusilado.
Los últimos instantes de Carrera y la entereza con que marchó al banquillo de fusilamiento, han sido narrados en una emotiva página. "Qué es la muerte? —habría dicho—. Estoy persuadido que es una sombra oscura que pasa".
El año 1820 es el de la ruptura con el pasado reciente, pues pone en acción un poder democrático revolucionario que deja fuera de perspectiva todo plan monarquizante; se constituyen las provincias y son abolidos los municipios, apareciendo las Juntas de representantes o legislaturas; el deseo de constituir la Nación sobre el cimiento federativo, se manifiesta reiteradamente. La minoría culta y selecta de las ciudades se vincula con los hacendados de la campaña; Rosas sirve de enlace entre la burguesía urbana y la agropecuaria. En ese año se constituye la provincia de Buenos Aires, con su Junta de representantes, que no había existido hasta allí.
La última campaña y la muerte de Francisco Ramírez fueron la postrera manifestación de la crisis de 1820.