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Asunción del Paraguay, centro de acción colonizadora
En busca de la Sierra de la Plata
Después del apresamiento y envío a España de Álvar Núñez Cabeza de Vaca volvió Martínez de Irala a pensar en la conquista soñada de la Sierra de la Plata y en el cruce del Chaco para ese fin. Pero por entonces se mostraron en Asunción dos tendencias: una de ellas se inclinaba más a poblar que a conquistar y la encabezaba el factor Dorantes; la otra quería más bien conquistar que poblar, y la encarnaba Felipe de Cáceres. Nufrio de Chávez exploró las regiones del Pilcomayo y la tierra de los mbayaes y sus noticias fueron alentadoras para los adictos de la aventura y de la conquista.
En busca de la Sierra de la Plata
Martínez de Irala partió en noviembre de 1547 en busca del reino de los caracaraes dejando en Asunción de teniente gobernador a Francisco de Mendoza. La expedición se internó hasta las primeras estribaciones de las sierras del Perú y allí se supo que otros españoles se habían apoderado hacía arios de las riquezas tanto tiempo codiciadas por los conquistadores del Río de la Plata. Martínez de Irala hizo saber a La Gasca su llegada por medio de Nufrio de Chávez, ofreciéndose con su pequeña tropa para la lucha contra Gonzalo Pizarro; permaneció un tiempo entre los cocotoquis y volvió a recoger versiones sobre un cerro del norte de la región en que abundaba la plata.
En su ausencia se habían producido en Asunción graves sucesos; los partidarios de Álvar Núñez habían aprovechado el alejamiento del gobernador y de buena parte de sus hombres y decapitaron a Francisco de Mendoza, nombrando gobernador a Diego de Abreu. Pero la mayoría de los oficiales reales volvió a restablecer el orden y entregó el mando a Martínez de Irala, el cual, llegado a Asunción, depuso a Abreu, que huyó para eludir el castigo.
Nuflo de Chavez
Serenados los ánimos, se disponía Martínez de Irala nuevamente a descubrir las tierras ricas en metales, convencido ahora de que no estaban en Perú, sino en los confines del Chaco o hacia el Amazonas; pero aplazó el nuevo intento al tener noticias de la próxima llegada de la armada del adelantado Juan Sanabria, que venía a las órdenes de su viuda, Mencía Calderón, para ejercer los derechos que correspondían a su hijo y heredero, Diego.
La expedición había quedado en la costa del Brasil y repobló San Francisco. Con los expedicionarios llegaba un núcleo de mujeres reclutadas en España para contrarrestar los efectos del "paraíso de Mahoma" asunceño. La armada estaba a: mando de Juan de Salazar y sólo después de incontable: peripecias llegaron algunos de sus restos a Asunción. Lo: expedicionarios hicieron también el viaje por tierra.
En enero de 1553, después de haber comprometido a dos de sus adversarios, Alonso Riquelme de Guzmán y Francisco Ortiz de Vergara, casándolos con dos de sus hijas mestizas, Martínez de Irala emprendió nuevamente un viaje hacia el norte y se internó 200 leguas al oeste de San Fernando, con resultados desastrosos, pues no halló rastro de las tierras ricas en metales preciosos con que soñaba desde hacía tantos años. Las últimas informaciones radicaban la Sierra de la Plata en la provincia de los itatines y se dispuso a realizar un nuevo esfuerzo.
En octubre de 1553 el factor Pedro Dorantes requirió a Martínez de Irala para que procediese a repartir los indios en encomiendas y hecho eso podrían dedicarse los espa-ñoles que lo deseasen a buscar oro y plata y otras cosas mientras que los indios trabajarían la tierra.
Siguiendo ese requerimiento se hizo el reparto de los guaraníes y fueron poblados nuevos lugares, pero todo ello no hizo desistir al gobernador de sus planes y envió a Nufrio de Chávez hacia el Itatín para preparar una nueva salida. La expedición fue suspendida cuando se enteró que el rey lo había nombrado gobernador del Río de la Plata por cédula del 4 de octubre de 1552 y al mismo tiempo le prohibía los descubrimientos y conquistas.
Respondiendo a órdenes del rey, fue preciso pensar más bien en fundaciones de poblados que en nuevos descubrimientos; había proyectos para establecerlos en las costas del Brasil, en el Guayrá, en la boca del río de la Plata, en el antiguo Sancti Spíritus, en la región de los xarayes, en la cordillera de los chiriguanos, etc. Se impuso poco a poco la idea de asegurar con poblaciones estratégicas las comunicaciones con España y el Perú.
La tarea comenzó por la tierra de los xarayes y el Guayrá, zonas en las que además se suponía que existía oro y plata. Pero cuando llegó la orden prohibiendo nuevas conquistas, ya estaba en Asunción el obispo fray Pedro Fernández de la Torre, natural de Úbeda, espíritu fogoso, más inclinado al oficio de militar y caudillo que de religioso, partidario entusiasta de proseguir la conquista, y agitó los ánimos en pos de la quimera del oro.
Martínez de Irala murió en Asunción el 3 de octubre de 1556. Tenía veinticinco años cuando se convirtió en jefe de los restos de la armada de Pedro de Mendoza, en la que se había inscripto como simple tripulante o soldado. Gracias a los dones de su carácter supo mantener la cohesión de la colonia asunceña y librarla de la dispersión y la anulación. No conquistó la Sierra de la Plata, pero dio una solución al problema indígena, no por la guerra, sino por la fusión de dos sangres, lo cual tuvo por resultado una considerable población mestiza que pronto fue eje importante de la colonización y más tarde dio los mayores contingentes a las luchas por la emancipación nacional.