La Unión Nacional proclamó su nombre para completar la fórmula presidencial que encabezaba Roque Sáenz Peña, a fines de 1909, siendo ministro de relaciones exteriores.
Dada esa circunstancia presentó la dimisión del cargo en el gobierno nacional y el presidente Figueroa Alcorta no se la aceptó y le pidió que permaneciese en sus funciones unos meses más. Pero al ser proclamado vicepresidente electo, en agosto de 1910, dimitió y volvió el 12 de octubre del mismo año a cumplir su cometido como vicepresidente.
Presidió las sesiones del Senado nacional y gravitó en sus deliberaciones con su ponderación y su saber, hasta que, en octubre de 1913, por causa de la enfermedad del presidente, le tocó desempeñar interinamente el poder ejecutivo. Ricardo Lavalle expresó este concepto de la vicepresidencia:
"La presidencia de la República, en efecto, es una; la vicepresidencia no es otra presidencia eventual, es la misma presidencia, el mismo programa, los mismos ideales, garantizados contra las posibles eventualidades; designar un candidato a la vicepresidencia no es desdoblar la fórmula presidencial, es integrarla; no es dividir el poder en dos términos temporalmente sucesivos, es establecer la previsión de su unidad y de su continuidad".
Caricatura de Victorino de la Plaza en la revista caras y caretas, Victorino de la Plaza era un hombre peculiar que dominaba todos sus sentimientos, no se sabía qué pensaba, hablaba con los ojos entrecerrados y con voz muy baja esto le valió el mote de "Doctor Confucio" y todas las caricaturas eran sobre ese sobrenombre
Es indudable que ha visto alguna vez con reservas algunas medidas del presidente, pero se cuido de que la actitud dispar trascendiese más allá de ciertos límites. Ramón J. Cárcano escribió lo siguiente en sus Memorias: “En nuestra historia no existe el caso de oposición confesada y pública del vicepresidente a la política del presidente de la misma fórmula. Sarmiento, tan inesperado y discontinuo, tiene algunos choques con su vicepresidente Alsina, prestigioso jefe de partido, pero nunca se formaliza una franca oposición. De la Plaza disiente en algunos actos del presidente Sáenz Peña, pero cuida de no convertir la disidencia en conflicto. La crónica parlamentaria recuerda un proyecto del Poder Ejecutivo que no cuenta con la adhesión del vicepresidente. En el Senado se sabe que la opinión se divide por igual, y el vice desea evitar el desempate y consigue la diferencia de un voto. Un senador amigo, espíritu travieso, que conoce sus escrúpulos de conciencia, cambia su voto y produce el empate. De la Plaza, con afligida sorpresa, repite varias veces la votación. Cuando se convence que la posición es definitiva, no vacila y desempata en favor del Poder Ejecutivo. Afronta el propio remordimiento y la crítica extraña. Una actitud moral domina a la convicción intelectual".
Fue presidente de la República en ejercicio desde octubre de 1913 hasta agosto de 1914, fecha del fallecimiento de Sáenz Peña. En los diez meses que le tocó actuar en esa condición, supo desarrollar una sólida labor administrativa y afrontar dificultades que se interpusieron en la buena marcha del país.
No consideró que le correspondía formular planes de gobierno, sino cumplir los que había trazado Sáenz Peña. Espíritu conservador, algunos prohombres de la política tradicional juzgaron que podía ser posible la restricción de la libertad electoral. Pero en mayo de 1914, en su mensaje de apertura del Congreso, hizo la promesa solemne de velar por el amplio ejercicio del sufragio, reforzando la declaración de su línea de conducta con un llamado a la ciudadanía para que se congregase en grandes partidos orgánicos