Hernando de Lerma había nacido en Sevilla en 1550 y fue designado en 1577, a los 27 años, gobernador del Tucumán en reemplazo de Gonzalo de Abreu. No llegó a Santiago hasta 1580. El virrey Toledo le dio el mismo mandato que a Cabrera y a Abreu; debía fundar ciudades en Salta y en el valle Calchaquí. Esta vez la insistencia de las autoridades de Lima iba a ser cumplimentada.
Llegado a destino Hernando de Lerma, hizo apresar a Gonzalo de Abreu, a quien sometió a indecibles torturas por espacio de ocho meses y a quien dio muerte a fines de febrero de 1581. Después, el nuevo gobernador se ensañó con varios vecinos y funcionarios y sus atropellos e injusticias hicieron temido y aborrecido su nombre.
A principios de 1582 recibió Lerma un contingente de 85 hombres; en Talavera se le sumaron algunos capitanes y a mediados de abril, sin mayor resistencia de los indios, eligió en el valle de Salta el sitio para una nueva ciudad. La mayoría de los integrantes del contingente poblador eran vecinos de Santiago del Estero, de Talavera, de San Miguel del Tucumán y de Córdoba y quisieron volver a sus lugares de origen, pues ya disponían en ellos de encomiendas y de una cierta base material segura.
Hernando de Lerma funda la ciudad de Salta.
No le fue fácil a Lerma hallar vecinos para la nueva fundación, pero le fue más difícil aún conservar la ciudad una vez fundada; al comienzo se llamó Lerma, pero pronto comenzó a recibir en el Tucumán el nombre de Salta, para no recordar al fundador, que era muy mal querido a causa de su arrogancia y de sus atropellos, robos y crueldades. Desde 1588 la ciudad, por voluntad del gobierno y del cabildo, se llamó San Felipe de Salta y luego simplemente Salta.
Tan grandes fueron los abusos de Lerma que en 1584 llegó el alguacil mayor de la audiencia de Charcas, Francisco de Arévalo Briceño, para proceder a una investigación y enseguida resolvió llevar al gobernador a Chuquisaca en calidad de procesado. Condenado por sus desafueros, apeló la sentencia al consejo supremo de Indias y murió en la cárcel de Madrid mientras esperaba el fallo definitivo.
El sitio elegido para la fundación de Salta fue un acierto y resultó un buen apoyo en el camino hacia Santiago del Estero.