Colón quería regresar rápido de España, desconfiaba de lo que pudiese ocurrir en su virreinato durante su ausencia como ya le había ocurrido otras veces. También le preocupaba el desabastecimiento general de la isla, lo cual podría llevar a nuevas rebeliones y levantamientos. Para evitar estos problemillas consiguió adelantar dos naves en enero de 1498 al mando de Pedro Hernández Coronel que transportaban víveres y más hombres.
Él no pudo partir hasta el 30 de mayo de 1498. Fue difícil organizar la expedición ya que los Reyes Católicos exigieron que en la misma se incluyeran una serie de personas con unos requisitos: 77 ballesteros, 50 peones, 15 marineros, 6 grumetes, 28 labriegos y hortelanos y 2 mujeres, así como varios religiosos, un médico, un boticario, un herbolario y varios músicos.
La mayoría eran andaluces y castellanos. Ante los rumores de que en la Española se pasaba hambre y había que trabajar duro la gente ya no quería unirse a las expediciones y tuvieron que reclutar a varios delincuentes condenados para completar la expedición, bajo conmuta de sus penas. Además también tuvo problemas para financiarla ya que los Reyes Católicos desviaron parte del dinero asignado a la nueva expedición para la reparación de las fortificaciones fronterizas con Francia, por lo que Colón tuvo que recurrir a la banca genovesa de Martín Centurión y Pantaleón Italian para sufragarla.
Los Reyes Católicos confirmaron a Colón los privilegios que ya tenía por las capitulaciones de Santa Fe y se añadió que el tesoro público pagaría a 330 personas residentes en la isla pero el resto, hasta 500, serían pagadas de la producción propia insular. También se le concedió la potestad de distribuir tierras entre los que estuviesen dispuestos a cultivar viñas, huertas, cañas dulces y otros productos agrícolas pero bajo la condición de permanecer allí por espacio mínimo de cuatro años y si se hallaban metales preciosos y palo de Brasil en esas tierras la propiedad de estos sería de la corona. Se abría el camino para la creación de la Encomienda.
Mapa del tercer viaje de Cristóbal Colón a América
En el tercer viaje Colon quería comprobar que bajo la línea del Ecuador había un continente que según el Tratado de Tordesillas quedaría dentro de la influencia española. Navegó hasta las islas Canarias, donde envió 3 naves dirección oeste para llevar a la Española más abastecimientos y tomar camino hacia Santo Domingo donde se supone que ya Bartolomé Colón había trasladado la población de la Isabela, y él continuó con las otras 3 naves hasta las islas de Cabo Verde para luego dirigirse hacia el oeste en línea recta. Una teoría científica de la época le hizo tomar este camino: según Jaime Ferrer, un gran doctor y viajero mallorquín, las zonas sobre las que los rayos del Sol caen perpendiculares son ricas en materiales preciosos, drogas y especias. Toda una tentación comprobarlo in-situ.
Llegaron a la isla de Trinidad el 31 de julio tras un durísimo viaje en el que casi se quedan sin víveres y en el que tuvieron que cambiar el rumbo de la línea del Ecuador y ascender unos grados debido al cargadísimo ambiente de calor y humedad que hizo enfermar a gran parte de la tripulación.
Recorrieron el golfo de Paria donde navegaron por la desembocadura del río Orinoco. Después de pasar por las islas de Tobago, Granada, Margarita y Cubagua encontrando gran cantidad de perlas, recogiendo muchas y fijando ya la idea de explotar esas zonas tan ricas y antes de lo previsto puso rumbo norte hacia la Española a donde llegó el 20 de agosto de 1498.
La visión de la desembocadura del Orinoco, gigantesca y arrastrando ingentes cantidades de agua dulce le hizo deducir que había llegado a la tan ansiada Tierra Firme pero siguió pensando que aquello era parte del continente asiático.
Península de Paria en la actual Venezuela