Estos fueron años difíciles, de acontecimientos trascendentes; que se iniciaron con la guerra civil española. Terminada ésta en 1939 se inició en septiembre la segunda guerra mundial y la repercusión fue más honda aún; hubo partidarios de la causa aliada y de la causa nazi, y las divergencias se tradujeron en mil formas inconciliables; pero un neutralismo y un aislamiento total eran imposibles y de ahí la política internacional obscura que solo tenía por meta eludir todo compromiso y toda complicación que agravase la situación interna, en la que gravitaban no poco los militares de formación alemana y los civiles sugestionados por las prédicas totalitarias de Hitler y Mussolini.
Se encontraba Ortiz con el ejército dominado en sus niveles superiores por los adictos a Justo e influidos en los niveles medios por el nacionalismo pro nazi y anti-británico. Tuvo un firme soporte en sus aspiraciones en el ministro de guerra, Carlos D. Márquez, cuyo nombramiento había sugerido probablemente su antecesor.
Se agregaron a las complejidades de la política exterior frente a esos hechos trascendentes, la desaparición en pocos años de personalidades que habrían podido influir de algún modo en la marcha del país, en su orientación, en su actitud ante los problemas nuevos. Lisandro de la Torre puso fin a su vida el 5 de enero de 1938; el mismo año se suicidó Leopoldo Lugones; Alvear murió en marzo de 1942 y en enero de 1943 murió Agustín P. Justo.
Para imponer el reconocimiento y el respeto al sufragio popular, desde la presidencia de la República, intervino la provincia de Catamarca, primero, y luego la de Buenos Aires. Y cuando en agosto de 1940 resolvió el Congreso iniciar una investigación sobre una operación de compras de tierras en El Palomar, investigación que puso de manifiesto intenciones políticas hostiles a su persona, presentó la renuncia a la presidencia, renuncia que fue rechazada por el poder legislativo en una sesión en la que se puso a salvo su probidad personal y su autoridad moral.
El presidente Ortiz, en compañía del vicepresidente Castillo, se retiran del Congreso luego de prestar juramento presidencial, febrero de 1938
Minado el país ya por las facciones políticas, no tardaron en producirse desencuentros con el vicepresidente Castillo, tanto por la orientación que quería imprimir en la política interior como por los debates, luego, en torno al conflicto mundial, que había estallado en 1939, una divergencia que exacerbó los ánimos entre los par¬tidarios de uno o de otro de los sectores beligerantes y sobre la conducta a seguir por el país en la emergencia.
Una grave afección hizo que el presidente se retirase temporalmente de sus funciones, delegando el mando en el vicepresidente desde julio de 1940. Para examinar su estado llegó de los Estados Unidos el oftalmólogo Ramón Castroviejo y sus conclusiones fueron contrarias a una intervención quirúrgica; el presidente F. D. Roosevelt invitó a Ortiz a trasladarse a aquel país para someterse a un tratamiento adecuado, pero su suerte estaba echada y el fallo de los expertos le hizo perder toda esperanza. El 25 de junio de 1942 hizo llegar su renuncia definitiva al presidente del Senado, Robustiano Patrón Costas. En el curso de su breve gestión al frente de los destinos de la República testimonió su aspiración a poner fin al arraigado divorcio entre gobernantes y gobernados.
Ortiz, Castillo y miembros del gabinete durante una función en el teatro Colón de Buenos Aires, 1939.