Aunque los cuyanos, con excepción de los pehuenches y siquillanes, eran indios pacíficos, los hechos cotidianos les enseñaron a rebelarse en defensa de su vida contra los desmanes de los encomenderos: hubo insurrecciones de cierta magnitud en los años 1632, 1658, 1659, 1661, 1662 y 1666.
Las sublevaciones más fuertes del siglo XVIII fueron las siguientes: en 1712 los huarpes, combinados con los pehuenches, atacaron a los pueblos de Cuyo e incendiaron la ciudad de San Luis; en 1720, los ranqueles y pehuenches invadieron la región de San Luis y sembraron el terror y la devastación; en 1770 los pueblos del valle de Uco fueron atacados por los indios de los alrededores; en 1784 avanzaron hasta el Carrizal y asaltaron las estancias de Luján; en 1788 los laguneros de Guanacache llevaron la intranquilidad a las poblaciones cercanas con miras al alejamiento de los blancos, sus enemigos.
En las provincias cuyanas se fundaron algunas misiones, pero no tuvieron el arraigo de las que erigieron los jesuitas en Misiones y Paraguay.
Cuyo, pero especialmente Mendoza, era lugar de tránsito, objetivo o comienzo de viajes y de cargas; de Buenos Aires a Mendoza el trayecto duraba un par de meses; de Córdoba a Mendoza unos veinte días; de Mendoza a Santiago de Chile, ocho días.
Los conquistadores pudieron apreciar desde los primeros tiempos las excelencias del lugar, la tierra y el clima, para la vid y no tardaron en producir suficiente vino para ne-gociar con él y transportarlo en carretas a Córdoba, Buenos Aires y Santa Fe; de vuelta las carretas llevaban a Cuyo ropas y otros productos. También abundaron en la región cuyana las frutas, y las lagunas de Guanacache proporcionaban pescado en abundancia. Desde Cuyo se abastecía a la gobernación del Tucumán, de Buenos Aires, al Paraguay, de higos, pasas, orejones, manzanas, aceitunas y vino. También se hilaba allí la lana de oveja y guanaco para mantas y alfombras, y se teñía el hilo con colores minerales y plantas de la región.
Desde comienzos del siglo XVII se comenzó a explotar minas de oro, de plata y otros minerales, especialmente en la jurisdicción de Mendoza y San Juan; las más renditivas eran las de Uspallata, hasta donde fueron trasladados para explotarlas mineros de Potosí.
En la epoca de la colonia , la administración de la justicia estaba en manos de las diferentes audiencias, las cuales rivalizaban en función de la jurisdicción territorial, en la imagen se pueden ver las tres audiencias (Charcas , Buenos Aires y Chile)