A partir de 1916 ocupó el cargo de Profesor suplente de la cátedra de Bacteriología del Dr. Carlos Malbrán, y se hizo cargo de su titularidad cuando el eminente médico renunció. Fue también Jefe del Laboratorio Central del Hospital de Clínicas de Buenos Aires y, durante un corto período, trabajó desde las filas del Ejército en la modificación de la vacuna antitífica que se inoculaba entonces a los conscriptos.

A partir de 1916, Mazza realizó varios viajes a Europa y Africa: visitó los más conocidos centros científicos de Londres, París, Berlín y Hamburgo; trabajó durante algunos meses en el Instituto Pasteur de Argelia, y, en Túnez, conoció e inició una gran amistad con el Premio Nobel de Medicina Charles Nicolle, entomólogo y bacteriólogo que cobró notoriedad por sus investigaciones sobre el Tifus Exantemático a quien definió como "el padre espiritual de todos mis trabajos"

Precisamente, la página principal del accionar científico de Mazza se ligará con la MEPRA y el Mal de Chagas. Esta enfermedad, que actualmente afecta a 24 millones de personas en Latinoamérica y provoca 45 mil muertes cada año, es causada por un parásito denominado Tripanosoma cruzi. El parásito llega al ser humano a través de la "vinchuca" (Triatoma infestans), un insecto que encuentra especiales condiciones para desarrollarse y multiplicarse en las deficientes estructuras habitacionales de vastas regiones de América.

El Tripanosoma cruzi efectúa parte de su ciclo biológico en el tubo digestivo de la vinchuca y su período final de evolución se realiza en la parte terminal del intestino del insecto. En el momento en que la vinchuca pica y succiona sangre en el ser humano, expulsa el parásito sobre la piel; la picazón y rascado posterior facilitan su penetración e ingreso al torrente sanguíneo.

La enfermedad que transmiten las deyecciones del parásito es simultánea a la picadura, que no produce dolor. Se vincula a un cuadro agudo más o menos inmediato y a otro crónico, alejado en el tiempo y de más gravedad. El primero puede no notarse en una gran mayoría de casos, y responde bien a las drogas, que logran una curación completa. De esta fase, que presenta manifestaciones mínimas y puede pasar desapercibida, se pasa lenta y silenciosamente a la más seria que es la fase crónica: entonces se producirán lesiones en el corazón, en el aparato digestivo y en el sistema nervioso central que caracterizaran con diversas manifestaciones a lo que conocemos como enfermedad o mal de Chagas.

El Mal de Chagas fue descubierto en 1909. El brasileño Carlos Ribeiro Justiniano das Chagas era entonces un joven científico comisionado por el Ministerio de Salud Pública de Brasil para estudiar la presencia de focos de paludismo en el nordeste de su país. Haciendo este trabajo Chagas detectó enfermos que en la sangre presentaban un parásito, tripanosoma, al cual denominó cruzi en honor al investigador brasileño Oswaldo Cruz. Chagas consiguió infectar y reproducir en monos la enfermedad que él observaba en humanos mediante la inoculación de tripanosomas extraídos de la sangre de sus pacientes. Cumplió así los postulados clásicos necesarios para caracterizar a una enfermedad infecciosa: el aislamiento del germen, su asociación con manifestaciones y lesiones que se reiteran y finalmente la reproducción de la enfermedad mediante la inoculación del germen a un animal.

Se ha considerado con justicia a la enfermedad de Chagas como una enfermedad socioeconómica típica, siempre vinculada a la pobreza y el subdesarrollo, ya que existe una relación directa entre la proliferación de los insectos y las viviendas precarias donde pueden establecerse, alimentarse y multiplicarse.

En 1912 Chagas presentó la enfermedad por él descubierta y el resultado de sus estudios realizados en Brasil en los ambientes científicos de Buenos Aires. Pero inmediatamente, cuando se comprobó que su descripción de la sintomatología de la enfermedad era parcialmente errónea, el científico cayó en el descrédito y la comunidad científica argentina supuso que la presencia de este parásito en la sangre era un hallazgo casual y no representaba necesariamente una enfermedad. Hasta que el médico Salvador Mazza la redescubrió y la dio a conocer a nivel mundial.

Mazza no se había mantenido indiferente a los estudios de Chagas y a su transitorio fracaso en Buenos Aires. Quizá los datos aislados y contradictorios que había recibido sobre la nueva enfermedad se sumaron a sus propias investigaciones en animales y lo llevaron a sugerir la creación en nuestro país de un instituto que se dedicara a estudiar las enfermedades propias de la región. Así, en 1928, con el apoyo de Nicolle, organizó la primera Sociedad Científica de Jujuy, entidad dedicada al estudio de las enfermedades propias de la región y que pronto tendría filiales en la mayoría de las provincias del norte, oeste y este argentino.

Luego de este importante paso inicial, en 1928 se creó oficialmente la MEPRA, organismo dependiente del Instituto de Clínica Quirúrgica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Bajo la dirección de Mazza, la MEPRA contaba con un equipo multidisciplinario que se ocupó de todas las patologías regionales humanas y animales, realizando múltiples actividades terapéuticas, de investigación y docencia. Entre sus múltiples funciones realizaba estudios de laboratorio para los casos clínicos, impulsaba y secundaba reuniones con los médicos de la zona en verdaderas jornadas de extensión universitaria, efectuaba medicina y cirugía experimental en animales, no descuidaba la docencia y atendía sus propias publicaciones.

Jamás, hasta la creación de la MEPRA, se había encarado en la Argentina un relevamiento e investigación biológicos de esta magnitud en el campo de las patologías regionales y con un equipo profesional multidisciplinario, coherente y de tal calidad. Los logros de la Misión trascendieron las fronteras argentinas y se difundieron a países limítrofes, además de ser reconocidos por numerosos científicos de todo el mundo.

Como síntesis de la acción de la MEPRA puede decirse que esta entidad no sólo ratificó la enfermedad de Chagas cuando ésta era negada tanto en el orden nacional como internacional, sino que logró grandes adelantos en el estudio de los síntomas y lesiones causados por la enfermedad.

Además de conducir la MEPRA, Mazza logró que le construyeran un vagón de ferrocarril y que le otorgaran un pase libre para transitar con él por todo el país. Con este vagón equipado con un laboratorio y un consultorio completos que él mismo diseñó, recorrió innumerables regiones argentinas. En su extenso itinerario investigó y asesoró a muchos médicos que requerían su ayuda.

Mazza recorrió el país desde el Lago Argentino hasta el cerro Zapaleri, desde Caleta Olivia hasta Puerto Irigoyen, explorando, enseñando, estudiando sin descanso y sin tregua, haciendo todo de a centenares: extracciones de sangre, cultivos, exámenes serológicos, inoculaciones, biopsias, etc.. Todo lo realizó sin preocuparse por la precariedad de los medios o por lo difícil de las situaciones: desde una punción lumbar en una carpa de un campamento de obreros ferroviarios, hasta una autopsia realizada en el suelo, al aire libre, en una toldería indígena. Se lo podía ver también en villorrios, dando clases o haciendo demostraciones prácticas para uno o dos médicos a fin de interesarlos en el estudio de las endemias rurales.

En el año 1942 Mazza se contactó con Alexander Fleming, descubridor de la penicilina, con el objeto de obtener un cultivo de penicilio original para intentar la producción experimental del nuevo antibiótico en Argentina. Después de varios fracasos y sorteando muchas dificultades, en 1943 la MEPRA logró producir penicilina. Inmediatamente la institución envió muestras al extranjero y así se comprobó que el medicamento obtenido en Argentina estaba a la altura del producido en otras partes del mundo. Sin embargo, el gobierno argentino mostró una total indiferencia ante este logro; lo que resulta asombroso en un momento donde no había en el país ni una ampolla del antibiótico y toda la producción extranjera era requisada para atender las necesidades de las tropas de la guerra europea.

El médico argentino contó con más reconocimiento en el extranjero que en su propio país: en 1944 ya se había publicado en Bélgica una biografía de Mazza, quien al conocer su contenido comentó: "Se dice allí que soy un sabio, pero no existen más sabios. (...) Hubiera preferido que se dijera que soy un hombre tesoneramente dedicado a una disciplina circunscripta y en la cual hago lo posible para no dar pasos hacia atrás..."

De carácter áspero y pasional, al parecer no tenía la habilidad de ganar la simpatía y la protección de los poderes públicos. Estaba muy lejos de lo que se suele llamar "un cortesano del poder".

Salvador Mazza murió en 1946 mientras asistía a unas jornadas de actualización sobre la Enfermedad de Chagas en México. A partir de su muerte, la institución por él fundada sufrió una serie de avatares político-institucionales que concluyeron con su cierre definitivo en 1958. La mayoría del cuantioso material documental de la MEPRA, fruto de más de veinte años de trabajo de Mazza y sus colaboradores, se perdió o fue destruido.